Anita Rauch, Tanja Krones

«Viele wollen kein Designerbaby»

Mit der Genschere CrisprCas9 kann man Gene präzise manipulieren. Das weckt Hoffnungen auf wirkungsvolle Therapien von Erbkrankheiten, aber auch Optimierungsfantasien.

Interview: Roger Nickl / Thomas Gull

Die Genschere CrisprCas9 verspricht, dass man den Code des Lebens schnell und präzise umschreiben kann. In den Life Sciences und der Medizin ist von einem Quantensprung die Rede. Ist das so?

Anita Rauch: Ja, das könnte man so sagen. Physiker würden aber vielleicht einwenden, dass ein Quantensprung so ziemlich das Winzigste ist, was es gibt (lacht). CrisprCas9 erleichtert vieles und ist damit ein wichtiger Meilenstein in der Weiterentwicklung der Genetik.

Was ist neu an der Genschere?

Rauch: Wir können Zellen mit Crispr relativ einfach und effizient genetisch verändern. Die Genschere wird fast täglich besser, auch weil weltweit viele Forscherteams an der Weiterentwicklung arbeiten. Für einige Regionen des Genoms funktioniert Crispr schon recht gut, in anderen ist die Anwendung schwieriger.

Was unterscheidet die Genschere von der herkömmlichen Gentechnologie?

Rauch: Crispr ist vor allem für die Gentherapie ein Hoffnungsträger. In der traditionellen Gentherapie schickt man ein Virus mit einem Ersatzgen in die Zelle. Das Virus inte­griert sich dort mit dem intakten Gen in die menschliche DNA. Das ist nicht ganz unproblematisch, denn die Viren können in den Zellen auch Schäden anrichten. Im schlimmsten Fall kann Krebs daraus entstehen. Mittlerweile gibt es auch ungefährlichere Varianten dieser Technik. Ausserdem können sehr grosse Gene nicht mit Viren transportiert werden. Mit Crispr kann man Gene dagegen gezielt ansteuern und präzise manipulieren. Das hat den Vorteil, dass man grosse Gene vor Ort reparieren und auch durch eine Mutation schädlich gewordene Genprodukte verhindern kann.

Was kann man damit heute machen?

Rauch: Mit Crispr können wir im Labor bessere Krankheitsmodelle herstellen. Das hilft uns, die Folgen von Genmutationen besser zu verstehen. Das ist ein wichtiger Anwendungsbereich. Wir können jetzt mit menschlichen Zelllinien arbeiten. Uns stehen pluripotente Zellen zur Verfügung, fast so etwas wie menschliche Stammzellen. Aus diesen können wir beispielsweise Neuronen machen und analysieren, welche zellulären Folgen einer Genmutation bei geistiger Behinderung oder Demenz eine Rolle spielen. Wenn wir die molekularen Mechanismen von Krankheiten verstehen, können Therapien gezielter entwickelt werden. Das müssen nicht unbedingt Gentherapien sein, denn wenn man für jeden Patienten eine massgeschneiderte Gentherapie machen wollte, ist das im Moment noch ­irrsinnig teuer.

Gibt es Alternativen zu den Gentherapien?

Rauch: Die Hypercholesterinämie, ein krankhaft hoher Cholesterinspiegel im Blut, beispielsweise kann geheilt werden, wenn ein bestimmtes Gen ausgeschaltet wird. Dank dieser Erkenntnis konnte ein Medikament entwickelt werden, das ganz allgemein die Wirkung dieses Gens ­verhindert.

Welche Rolle spielt Crispr in Ihrem Arbeitsalltag als Ethikerin, Frau Krones?

Tanja Krones: Punkto Crispr ist das Medieninteresse sehr gross. In der klinischen Praxis am Universitätsspital Zürich spielen Gentherapien jedoch noch kaum eine Rolle. Dazu wird vor allem Grundlagenforschung gemacht. Dennoch stellen sich natürlich gesellschaftliche Fragen.

Welche Fragen wirft die Genschere auf?

Krones: Aus ethischer Sicht ist Crispr nichts anderes als ein Instrument, ein scharfes Messer. Jedes Instrument kann man zum Guten wie zum Schlechten verwenden. Damit verbunden stellen sich eine ganze Reihe von grundsätzlichen Fragen: Was bedeutet es, wenn wir das menschliche Genom verändern? In welcher Gesellschaft wollen wir leben? Was ist Krankheit, was Gesundheit? Kann die Genetik die Menschheit von Übeln befreien? Viele Heilsversprechen in der Medizin haben sich nicht bewahrheitet. Das zeigt sich etwa an der Stammzellenforschung, wo man zwar viel erreicht hat, aber bei weitem noch nicht so weit ist, wie man sich vor zehn Jahren erhofft hat.

Das Bild von der Genschere oder eben vom scharfen Messer, mit dem man Gene ausschneiden und ersetzen kann, ist sehr anschaulich. Aber stimmt es auch: Ist es wirklich so einfach, schlechte durch gute Gene zu ersetzen?

Rauch: Ich finde das Bild der Schere schon sehr treffend. Doch der Einsatz dieser Schere muss noch weiterentwickelt und verbessert werden. Ein Kleinkind muss auch zuerst lernen, mit einer Schere umzugehen. Unser Genom ist ein schwieriges Organ, nicht jede Stelle ist gleich gut schneidbar. Manche sind von der chemischen Struktur her schwer zugänglich. Da gibt es noch viel Forschungsbedarf.

Weiss man, wo die schwierigen Stellen liegen?

Rauch: Zum Teil weiss man es, zum Teil findet man es durch Trial-and-Error-Experimente heraus. Es kann aber auch vorkommen, dass die Genschere nicht dort schneidet, wo man will, oder sie repariert nur einen Teil der Zellen.

Dann spricht man von «Mosaiken».

Rauch: Genau, es kann sein, dass diese Mosaike nicht den gewünschten Erfolg bringen oder gar schädlicher sind als die ursprüngliche Krankheit. Es gibt Organe, etwa Leber, Blut oder Netzhaut, die sind sehr gut zugänglich für die Genschere. Das Gehirn hingegen ist sehr schwer zu erreichen, weil die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden muss.

Wo funktioniert die Genschere am besten?

Rauch: Am besten scheint sie bei der Keimbahntherapie zu funktionieren, die schon bei der Befruchtung ansetzt. Zu diesem Zeitpunkt werden in den Zellen besonders viele Reparaturen durchgeführt. Amerikanische Forscher haben gezeigt: Wenn man die Genschere gleichzeitig mit der Samenzelle bei der Befruchtung in eine Eizelle spritzt, funktioniert der Gen-Austausch optimal. Das bedeutet, der Embryo ist geheilt, in jeder Zelle gibt es die korrigierte Genvariante. Bei uns in der Schweiz sind solche Eingriffe in die Keimbahn allerdings verboten.

Bei Eingriffen in die Keimbahn stellen sich auch ethische Fragen, wie sehen Sie das, Frau Krones?

Krones: Wir müssen uns fragen, wo die Vor- und die Nachteile solcher Gentherapien sind. Und wir müssen grundsätzlich darüber nachdenken, ob es sinnvoll ist, solche Eingriffe in der Keimbahn zu machen. Sie garantieren ja nicht, dass man danach ein gesundes Kind hat. Zudem gibt es Alternativen. Ein Paar, das Anlagen zu schweren Erbkrankheiten hat, kann eine künstliche Befruchtung machen. Mit Hilfe der Präimplantationsdiagnostik können die Embryonen getestet und dann jener eingepflanzt werden, der die Krankheit nicht geerbt hat. Auch bei schweren Erbkrankheiten sind in der Regel maximal 50 Prozent der Embryonen davon betroffen, häufig noch weniger. Deshalb ist auch keine Gentherapie nötig.

Frau Rauch, sehen Sie das auch so?

Rauch: Die Präimplantationsdiagnostik ist eine gute und mittlerweile bewährte Methode, um betroffenen Paaren zu einem gesunden Kind zu verhelfen. Es gibt aber seltene Konstellationen, bei denen eine Keimbahntherapie mit Crispr der einzige Weg zu einem leiblichen Kind wäre. Ausserdem kommt es bei älteren Frauen vor, dass nicht mehr genügend Eizellen für eine Selektion zur Verfügung stehen.

Halten Sie einen Eingriff mit Crispr in bestimmten, klar definierten Fällen für wünschenswert, etwa um die Geburt eines kranken Kindes zu verhindern?

Rauch: Ich denke, das wäre eine Anwendung, die ich nachvollziehen und unterstützen könnte. Ich befürchte aber, dass man damit den Weg für einen zweifelhaften Gebrauch dieser Methode ebnet. Für viel problematischer halte ich nämlich die Idee, mittels Keimbahntherapie den Menschen optimieren zu wollen.

Frau Krones, was sagen Sie zu Eingriffen in die Keimbahn – sollte man das tun oder nicht?

Krones: Wie gesagt, gibt es Alternativen. In sehr seltenen Fällen und wenn alle diese Alternativen ausgeschöpft sind, kann man sich einen solchen Eingriff überlegen. Aber auch dann dürfen die Risiken nicht verschwiegen werden und Alternativen, wie eine Samenspende oder eine Adoption, müssen ebenfalls gut besprochen werden.

Frau Rauch, Sie haben angetönt, die Genschere könnte dazu verwendet werden, den Menschen zu optimieren. Wie kommen Sie darauf?

Rauch: International scheint es einige Befürworter des Optimierungsbestrebens zu geben, und der Gedanke, mit der Genschere endlich eine Methode dazu gefunden zu haben, ist nahe liegend.

Das tönt bedenklich. Wird die Forschung nicht gerade damit gerechtfertigt, dass man Menschen helfen kann, die an schweren Gendefekten leiden?

Rauch: Die meisten Forscher wollen in der Tat schwere Krankheiten heilen und lehnen eine «Optimierung» ab. Es gibt aber in allen Gesellschaften immer wieder Strömungen, die den Menschen optimieren wollen, und Forscher, die dem gegenüber aufgeschlossen sind. Bekannt und zu recht heftig verurteilt wurde der chinesische Wissenschaftler, der im letzten Jahr mit Crispr das HIV-Gen von Zwillingsbabys ausgeschaltet haben soll, weil er die Kinder angeblich vor Aids schützen wollte. Abgesehen davon, dass das mit dem jetzigen Kenntnisstand verantwortungslos und verwerflich war: Aus Studien mit Mäusen vermutet man, dass diese viel besser lernen, wenn dieses Gen ausgeknockt ist. Es kann also sein, dass es dem Forscher um etwas ganz anderes als um die Gesundheit der Kinder ging, nämlich darum, sie intelligenter zu machen. Unsere Natur steht aber in einem empfindlichen Gleichgewicht – möglicherweise sind solche vermeintlichen Vorteile auch mit Nachteilen behaftet.

Was sagen Sie dazu, Frau Krones?

Krones: Ethisch gesehen hat der Optimierungsgedanke, das sogenannte Enhancement, viele Dimensionen. Er wirft etwa Fragen zu unserem Menschenbild und zur Gerechtigkeit auf. Diese Diskussion läuft, seit es die Genetik gibt. Früher ging es um die Präimplantationsdiagnostik, heute um Crispr. Damit verbunden ist immer die Sorge, dass Wissenschaftler den Menschen so verändern, dass egalitär und freiheitlich strukturierte Gesellschaften nicht mehr hinter diesem Menschenbild stehen können.

Wo ziehen Sie da die Grenze?

Krones: Der Krankheitsbezug ist sehr wichtig. Man soll Crispr nutzen können, wenn man krank ist. Aber nicht, wenn man braune statt blaue Augen möchte. Die Diskussion um Designerbabys ist allerdings eher ein Hype der Medien. Die meisten Menschen wollen keine designten Babys, bei denen immer eine künstliche Befruchtung nötig wäre, sondern auf natürlichem Weg ein Kind zeugen. Abgesehen davon leidet die Mehrheit der Weltbevölkerung unter ganz anderen Problemen. Verglichen damit ist der Bevölkerungsanteil, für den der Optimierungsgedanke ein Thema ist, verschwindend klein. Aber klar, wir müssen trotzdem darüber reden. Das Thema ist wichtig, weil es etwas mit uns macht. Dahinter steht der Glaube an die technische Machbarkeit, der Glaube, dass wir Krankheiten und Risiken ausmerzen können. Das können wir nicht. Wir werden immer sterblich bleiben.

Ist es nicht so, dass der Gedanke, sich mit technischen Mitteln – seien dies Prothesen oder eben medizinische Eingriffe – zu verbessern, immer salonfähiger wird?

Krones: Die Frage ist, ob die Natur per se gut ist. Das ist sie natürlich nicht. Menschen haben, seit es Wissenschaft gibt, nach Möglichkeiten gesucht, dass es uns besser geht. Aber lange nicht alle nehmen das als sinnvoll wahr. Nehmen wir das Beispiel Pränataldiagnostik: Es gibt viele Frauen beziehungsweise Paare, die bewusst darauf verzichten, weil es für sie Sinn macht, nichts über die genetischen Risiken zu wissen. Viele empfinden es auch als wenig sinnhaft, wenn wir als fehlbare, sterbliche Wesen der eigenen Optimierung hinterherrennen.

Rauch: Im Moment liegt das Designerbaby zudem in weiter Ferne, möglicherweise bleibt es aufgrund der Komplexität unserer Entwicklung auch gänzlich eine Utopie. Für die meisten Merkmale spielen jeweils unzählige genetische Faktoren zusammen. Es wird zum Beispiel nicht den Master-Schalter geben, der ohne Nebenwirkungen gross macht oder schön.

Krones: Man hat ja auch angenommen, wenn man das Genom entschlüsseln könne, habe man den ­Menschen verstanden. Je mehr wir aber verstehen,
desto ­deutlicher wird, wie komplex unsere Biologie ­überhaupt ist.

Schauen wir zum Schluss in die Zukunft: Können wir uns von Crispr etwas erhoffen oder müssen wir etwas befürchten?

Krones: Ich glaube, beides. Das Thema ist wie oft bei Technologiefragen ambivalent. Wir Menschen haben eine immer grössere Verantwortung, je mehr wir können.
Deshalb müssen wir zusammen diskutieren, wie wir leben wollen. Und wir müssen uns überlegen, wie unsere Kinder und zukünftige Generationen auf dieser Welt überleben sollen.

Rauch: Zurzeit verfügen wir nur für eine Handvoll Krankheiten über Gentherapien. In den nächsten Jahren werden es dank Crispr hoffentlich viele mehr sein. Es wird aber sicher nicht von heute auf morgen für jede Krankheit eine solche Therapie geben, und für manche wird es vielleicht ein Wunschtraum bleiben. Aber bei bestimmten Krankheiten, etwa Netzhauterkrankungen oder Krebs, werden schon bald neue Therapien zur Verfügung stehen.

Das Gedächtnis der Bakterien

2012 entwickelten die beiden For­scherinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna die Genschere CrisprCas9. Sie machten sich dabei das Erinnerungsvermögen des bakteriellen Immunsystems zunutze: Wenn ein Bakterium den Angriff von Viren überlebt, baut es kurze Stücke der viralen DNA in sein Erbgut ein, um dank dieses «molekularen Gedächtnisses» eine erneute Attacke rascher abwehren zu können.

Das Bakterium fügt dabei die viralen DNA-­Schnipsel in kurze, sich wiederholende Gensequenzen ein; diese werden Crispr genannt (für Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Eine wichtige Rolle im bakteriellen Immunsystem spielt ein Protein namens Cas9. Dieses ist zunächst dafür zuständig, bei der Erstinfektion die virale DNA zu zerschneiden, damit die Schnipsel in die Crispr-Abschnitte des Bakteriums eingefügt werden können. Bei einem erneuten Virenbefall werden die Crispr­-Abschnitte in Ribonukleinsäure (RNA) umgeschrieben; diese RNA­-Moleküle heften sich an Cas9 und dienen ihm als «Sonde», um die ein­dringenden Virensequenzen zu erkennen. Sodann schneidet Cas9 die virale Sequenz auf und macht sie dadurch unschädlich; in der Wissen­schaftskommunikation hat sich für Cas9 deshalb der Ausdruck «Gen­schere» durchgesetzt.

Bereits ein Jahr später, 2013, fanden Wissenschaftler heraus, dass sich CrisprCas9 nicht nur bei Bakterien, sondern auch bei wesentlich komple­xeren Zellen von Pflanzen und Tieren einsetzen lässt. Auch zeigte sich, dass sich die Genschere mittels spezifisch hergestellter Leit­-RNA praktisch an jede beliebige Stelle der Erbsubstanz dirigieren lässt. Cas9 schneidet am erwünschten Ort den DNA­-Doppel­strang. Je nachdem, wie die anschlies­sende Reparatur erfolgt, können unterschiedliche Ziele erreicht werden – von der Stilllegung des betroffenen Gens über den Austausch einzelner DNA-­Bausteine bis zum Einfügen zusätzlicher Gensequenzen.

Quelle: TA-SWISS